Am Ende die Hoffnung – Proteinabbau als therapeutisches Ziel – Avram Hershko und Aaron Ciechanover


Kleingehäckselt, in Aminosäuren zerlegt. So enden sie, die Proteine. Während am Anfang des Lebens eines Proteins das Ribosom steht, kommt das Ende im Proteaseom (1). Die Regulierung dieses letzen Schrittes im Leben von Proteinen war das Thema der Vorträge von Avram Hershko und seines ehemaligen Doktoranden Aaron Ciechanover, die zusammen mit Irwin Rose 2004 den Nobelpreis für Chemie für die Entdeckung des Ubiquitin-abhängigen Proteinabbaus erhielten.

Ubiquitin ist ein kleines, aus 76 Aminosäuren bestehendes Protein, welches kovalent an Substratproteine bindet. Mehrere Ubiquitinmoleküle als Kette aneinander gereiht sind das Signal für den Abbau durch das Proteasom. Katalysiert durch eine dreier-Enzymkaskade wird jeweils die letzte Aminosäure von Ubiquitin, ein Glycin, spezifisch mit einem Lysin des nächsten Ubiquitins and Position 48 verbunden (2).

Dieser komplexe und sehr gezielte Mechanismus zum Proteinabbau übernimmt wichtige regulatorische Aufgaben in der Zelle. Beispielsweise wird durch den spezifischen, Ubiquitin-induzierten Abbau von Cyclinen der korrekte Ablauf des Zellzyklus sicher gestellt. Signalübertragungswege werden beeinflusst und die Genexpression wird reguliert. Ubiquitin-abhängiger Proteinabbau spielt bei der Immunantwort eine Rolle, ebenso bei der zellulären Reaktion auf Entzündungen, dem programmierten Zelltod und generell der Qualitätskontrolle von Proteinen.

Es gibt fast keinen zellulären Prozess, der völlig ohne spezifische Ubiquitylierungen abläuft und selbstverständlich spielt ein fehlerhaft regulierter Proteinabbau auch auch bei Krankheiten eine Rolle. Beide, Hershko und Ciechanover, haben dies in ihren Vorträgen am Beispiel Krebs  erläutert: Zum unkontrolliertes Zellwachstum kann es kommen, wenn entweder ein Oncoprotein nicht ausreichend effizient abgebaut wird, ein Tumorsuppressorprotein übermäßig abgebaut wird.

Es gibt bereits einen Proteasom-Inhibitoren, der medikamentös bei Knochenmarkkrebs eingesetzt wird. Bortozemib, so der Name der Wirkstoffes, sorgt für die Stabilisierung einiger Zellzyklusproteine und induziert den programmierten Zelltod,  zwei wünschenswerte Eigenschaften bei Krebszellen.

Die nächsten therapeutischen Angriffspunkte des Ubiqutin-Proteasom-Systems zum Proteinabbau sind ebenfalls schon identifiziert. Die dreiteilige Enzymkaskade, die zur ubiquitylierung der Substratproteine führt, insbesondere die spezifischen E3-Ligasen und deren vorgeschaltete E2-konjugiernde Enzyme gelten als vielversprechende Ziele. Vor zwei Woche erst erschien ein Artikel in Cell, in dem die Wirkungsweise eines Inhibitor eines E2 Ubiquitin konjugierenden Enzyms beschrieben wurde.

(1) Neben Proteasomen sind in eukaryontischen Zellen auch Lysosomen am Proteinabbau beschäftigt.
(2) Andere Arten der Ubiquitin-Kettenbildung existieren und haben unterschiedliche Auswirkungen für die Substratproteine.

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