Wenn Müll gar kein Müll ist

24. März 2016 von Claudia Davenport in Mäuse, Menschen

Manchmal kann es vorkommen, dass man sich so sehr auf eine Sache versteift, dass man einfach alles, was nicht ins Konzept passt als "Müll" bezeichnet und es ignoriert. Vor der Entdeckung der DNA z.B. war es klar, dass die Proteine unser Leben bestimmen. Bei deren Aufreinigung fiel immer so eine saure Substanz aus, die einen Großteil der Zelle ausmachte. Aber egal, kein Plan was das sein soll, kann also weg. Bis dann irgendwann Ende des 19. Jahrhunderts Albrecht Kossel diese nicht-Protein Komponente entdeckte und der Zauber erst so richtig los ging (Korrektur: Es war gar nicht Kossel, der die DNA entdeckt hat. Wer dazu mehr erfahren will, kann den sehr informativen Kommentar dazu unten lesen.).

Jetzt habe ich mich ein bisschen verzettelt, ich möchte nämlich eigentlich über XEN-Zellen schreiben, die bisher auch gerne als "Müll" abgetan wurde. Ich hole kurz nochmal weiter aus. iPS-Zellen, sind eine Art Stammzellen, die aus normalen Körperzellen gewonnen werden können. Durch das Anschalten einer kleinen Anzahl ganz bestimmter Gene, kann man theoretisch jede Zelle so umprogrammieren, dass sie danach einen quasi embryonalen Zustand annimmt und in der Lage ist, in sich wieder in eine beliebige andere Körperzelle zu entwickeln. Wie sehr diese iPS-Zellen echten embryonalen Stammzellen gleichen, soll hier nicht weiter thematisiert werden. Zurück zum Müll. Bei dieser Reprogrammierung fallen nämlich regelmäßig eine kleine Anzahl von Zellen, die sich nicht wie die gewünschten iPS-Zellen verhalten, aber sich immer noch in verschiedene (aber andere) Zellen entwickeln können. Egal, wollte ich nicht haben. Ist Müll und kann weg. Die amerikanischen Wissenschaftler zeigen jetzt allerdings, dass es sich bei diesen Zellen um XEN-Zellen handelt, was für extraembryonale Stammzellen steht. Dabei haben die Forscher diese Zellen allerdings nicht entdeckt, wie es die Michigan State University formuliert. XEN-Zellen kennt man schon seit einer ganzen Weile. Was die Wissenschaftler zeigen konnten, ist aber trotzdem sehr interessant. Man muss ja nicht geich immer das Rad neu erfinden, man muss es nur irgendwo versteckt finden. Oder so. Aber was sind diese XEN-Zellen eigentlich überhaupt? Dazu muss ich mal eine Abbildung basteln.

Überblick der frühen Embryonalentwicklung
Überblick der frühen Embryonalentwicklung

Embryos entwickeln sich ja bekannterweise aus der Zygote durch ständige Teilung der Zellen. Schon sehr früh wird festeglegt, welche Zelle später was machen wird. Das kann man ziemlich gut nachvollziehen, indem man Zellen einzeln farblich markiert und dann nach ein paar Zellteilungen schaut, wo sich dieser Marker dann wiederfindet. Die erste Entscheidung wird getroffen, wenn sich die innere Zellmasse (grün) von dem sie umgebenden Trophoektoderm (orange) trennt. Aus dem Trophoektoderm bildet sich in der weiteren Entwicklung extraembryonales Gewebe (also Gewebe, das nicht den Embryo bildet), z.B. die Plazenta. Die innere Zellmasse spaltet sich weiter auf, in den Epiblasten (rot), der den eigentlichen Embryo bildet und das sogenannte primitive Endoderm (lila). Embryonale Stammzellen werden dementsprechend aus der inneren Zellmasse gewonnen, man möchte ja alle Zellen des späteren Embryos bilden können und nicht die Plazenta. Es ist übrigens so, dass die meisten verwendeten Maus- bzw. humanen embryonalen Stammzelllinien zu unterschiedlichen Zeitpunkten in der Embryonalentwicklung gewonnen wurden. Maus-ES Zellen werden früher gewonnen und als naive ES-Zellen bezeichnet, wohingegen die humanen Varianten aus dem Epiblasten gewonnen werden und als geprimt bezeichnet werden. Das bedeutet, dass sie quasi schon andifferenziert sind, obwohl sie noch viele Gemeinsamkeiten mit den Maus ES-Zellen haben. Deswegen lassen sich auch nicht alle Ergebnisse aus Maus-Zellen ohne weiteres auf die humane Situation übertragen, was das Stammzellgesetz an dieser Stelle einfach ad absurdum führt. Es gibt seit ein paar Jahren allerdings auch schon naive humane ES Zellen. Aber das nur nebenbei. Die besagten XEN-Zellen entstammen aus dem primitiven Endoderm.

Und die Forschergruppe hat nun eben festgestellt, dass die ursprünglich als Abfallprodukte bezeichneten Zellen, die während der Reprogrammierung von iPS-Zellen entstehen, gar kein Müll sind, sondern neu gebildete XEN-Zellen darstellen, zur Unterscheidung iXEN-Zellen genannt. Um zu zeigen, dass es sich bei den einstigen Müllzellen tatsächlich um Zellen handelt, die sich wie die in in der Embryonalentwicklung gebildeten echten XEN-Zellen verhalten, wurden dann XEN- mit iXEN-Zellen auf der morphologischen, Protein- und genetischen Ebene miteinander verglichen. Dabei sehen die Zellen schon mal sehr ähnlich aus (C) und bilden auch ähnliche Mengen von spezifischen XEN-Proteinen (D). Dann wurde die Expression von Genen untersucht, die spezifisch für bestimmte Stammzellen sind (iPS, XEN, iXEN) und demenstprechend variabel in diesen unterschiedlichen Zellen exprimiert wurden. Man sieht dann, dass die iXEN-Zellen eher mit den normalen XEN-Zellen vergleichbar sind, als mit iPS-Zellen (E). Und schließlich wurde gezeigt, dass XEN- und iXEN-Zellen in verschiedenen Kulturmedien ihr Expressionsprofil ähnlich verändern (F). Insgesamt wurden nur jeweils 146 bzw. 16 Gene unterschiedlich stark abgelesen. Die beiden Zellen ähneln sich also sehr.

XEN vs iXEN

XEN vs iXEN. A: Generierung von iXEN Zellen als Abfallprodukt bei der iPS Zellen-Generierung. B: Häufigkeit mit der iXEN Kolonien in 2 verschiedenen Ansätzen (MEF und TTF) beobachtet wurden. C: Morphologischer Vergleich von XEN vs iXEN Zellen. D: Vergleich von enodermalen Proteinen, die in XEN/iXEN Zellen nachgewiesen werden konnten. E: Vergleich von in verschiedenen Stammzelltypen variabel exprimierten Genen. F: Vergleich der Genexpression von XEN/iXEN Zellen, die in unterschiedlichen Kulturmedien gehalten wurden. Quelle: doi:10.1016/j.stemcr.2016.02.003

Darüber hinaus konnten sie aber auch zeigen, dass die iXEN-Zellen kein Abfallprodukt sind, sondern ein ganz gezieltes Produkt während der Reprogrammierung darstellen. Es wurde dabei gezeigt, dass die iXEN-Zellen nicht etwa aus den iPS-Zellen (und auch nicht iPS- aus iXEN-Zellen) entstehen, sondern direkt bei der Reprogrammierung mitgebildet werden und außerdem dass die Faktoren die zur Reprogrammierung verwendet werden direkt die iXEN Bildung induzieren, und nicht ein Nebenprozess für deren Bildung verantwortlich ist. Interessant ist dabei, dass in den iXEN-Zellen eben endodermale Gene angeschaltet werden, die in den iPS Zellen nicht abgelesen werden. Die Forscher hatten dann die Idee verschiedene dieser Gene zu blockieren. Und tatsächlich wurde besonders durch das blocken des Gens Gata6 deutlich weniger iXEN-Zellen gebildet. Das alleine ist vielleicht schon ganz nett, weil man dann weniger verunreinigende iXEN-Zellen hat, die man dann ja sowieso entfernt hätte. Es wurden aber gleichzeitig auch mehr iPS-Zellen gebildet. Und da man ja gerne irgendwann mal patientenspezifische iPS-Zellen gewinnen möchte, ist es sehr praktisch zu wissen, dass man so die Ausbeute an iPS-Zellen erhöhen kann. Die iXEN-Zellen sind also immer noch Abfall, der bei der Reprogrammierung entsteht - aber wenn man weiß, was man für Müll hat, dann kann man das vielleicht zu seinem Vorteil nutzen.

 


6 Kommentare zu “Wenn Müll gar kein Müll ist”

  1. DT Antworten | Permalink

    Eine kleine Korrektur zur Einleitung: Albrecht Kossel entdeckte nicht die DNA, sondern deren Basen Adenin, Thymin und Cytosin. Außerdem wies er nach, daß die DNA eine Kohlenhydratgruppe enthält. Er hat also zweifellos einen großen Beitrag zur Aufklärung der Zusammensetzung der DNA geliefert. Die DNA selber war aber bereits vorher bekannt. In seinem Aufsatz „Ueber das Adenin“ von 1885 schreibt Kossel: „In den Zellkernen der thierischen und pflanzlichen Gewebe findet sich eine Substanz, die von den Histologen meist mit dem Namen Chromatin bezeichnet wird und deren morphologische Verhältnisse ziemlich genau erforscht sind. Wie wir durch die Untersuchungen von Zacharias wissen, ist diese Substanz identisch mit dem den Chemikern schon lange bekannten Nucleïn, einem Stoff der sich in allen entwicklungsfähigen Zellen findet […]. Der Entdecker der DNA ist Friedrich Miescher, der sie 1869 im Zellkernextrakt von Eiterzellen entdeckte, als Nucleïn bezeichnete und darüber 1871 in „Ueber die chemische Zusammensetzung der Eiterzellen“ berichtete. Er schreibt: „Wir haben vielmehr hier Körper sui generis, mit keiner jetzt bekannten Gruppe vergleichbar.“ Nach Identifizierung von Lachssperma als besserer Quelle für Nucleïn schreibt er 1874 in „Das Protamin, eine neue organische Base aus den Samenfäden des Rheinlachses“: „[...] als Hauptbestandteil (48.7 pCt.) Nucleïn, eine sehr phosphorreiche (9.6 pCt. P), schwefelfreie albuminoïde Substanz von sauren Eigenschaften, für welche [...] hier zum ersten Male die Möglichkeit einer Reindarstellung geboten wurde.“ Miescher brachte das Nucleïn bereits mit der Fortpflanzung in Verbindung: „Sofern wir [...] annehmen wollten, dass eine einzelne Substanz [...] auf irgendeine Art [...] die spezifische Ursache der Befruchtung sei, so müsste man ohne Zweifel vor allem an das Nucleïn denken.“

    • Claudia Davenport Antworten | Permalink

      Großartig! Vielen Dank für den ausführlichen Kommentar dazu! Ich habe dazu vor Jahren mal einen Artikel in Spektrum der Wissenschaft o.ä. gelesen, konnte die Quelle online aber einfach nicht finden. Ich erinnere mich noch, dass dort beschrieben wurde, wie die ersten echten Biochemiker nur im Winter und mit geöffneten Fenstern arbeiten konnten, da nur so die geringen Temperaturen, die für Extraktionen etc. nötig sind, möglich waren. Da lobe ich mir doch unsere Eismaschinen!

  2. Martin Holzherr Antworten | Permalink

    Zehn Jahre gibt es schon IPS, also die kontrollierte Umwandlung von Körper- zu Stamzellen, doch Eingang in die Medizinhat dieses Verfahren trotz seines grossen Potenzials in der regenerativen Medizin (Zell- und gar Organersatz durch Züchtung umprogrammierter Eigenzellen) bis jetzt nicht gefunden. Das liegt auch daran, dass - wie hier im Artikel anhand des Nebeprodukts der iXEN-Zellen gezeigt, immer noch vieles um dieses Verfahren zu wenig bekannt ist, es liegt aber auch an Risiken beispielsweise einer Krebsinduktion durch den IPS-Transfer etwa mittels Viren.

    Wir beobachten aber auch in anderen Gebieten das Paradox, dass von den Prinzipien und den Genen her schon sehr viel bekannt ist, aber das Zusammenspiel der Komponente, die einen Lebensprozess ausmachen, noch nicht verstanden ist. So hat Craig Venter gerade eben den synthetischen Organismus M.mycoides (JCVI-syn3.0) mit einem minimalen Genom von 473 Genen ( bei 500'000 Basenpaaren) geschaffen und dennoch war sein Team nicht in der Lage, die Funktion von 149 der Gene anzugeben - und das obwohl die meisten dieser Gene bei allen Organismen auftauchen. Das veranlasste Venter zur Aussage: "We don’t know about a third of essential life, and we’re trying to sort that out now,”
    Es braucht also noch viel Detailarbeit. Doch wenn diese einmal getan ist und wir Leben auf der elementaren Ebene verstehen, dann wird eine völlig neue Zeit anbrechen, in der das Unmögliche möglich wird.

    • Claudia Davenport Antworten | Permalink

      In den letzten Jahren hatte ich Gelegenheit einen Einblick ins Tissue Engineering zu bekommen. Und ich muss sagen, dass ich mir nur schwer vorstellen kann, dass das in der nächsten Zeit umsetzbar sein wird. Ein ganzes Organ nachzubauen erfordert doch erheblich mehr als nur eine bestimmte Zellart künstlich zu erzeugen. Dazu kommt fast immer auch die ausreichende Vaskularisierung zur Versorgng des Organs und die Anbindung an das Reizsystem usw. Da werden dann Zellen aus ganz verschiedenen Keimblättern benötigt. Vielleicht ist es auch einfach meinem mangelhaften Vorstellungsvermögen geschuldet und es arbeiten sehr viel visionellere Wissenschaftler an der Umsetzung als ich es bin.

  3. J.G.Karl Gross Antworten | Permalink

    Sehr geehrte Frau Frau Claudia Davenport
    ich habe Ihren interessanten Artikel gelesen und wenn auch nicht voll verstanden, so habe ich
    doch einen Eindruck bekommen, das es Dinge gibt, die weit wichtiger und interessanter sind als
    die ewige Urknall-Misere.

    • Claudia Davenport Antworten | Permalink

      Das ist sehr freundlich, vielen Dank! Ich nehem auch gerne Anregungen und konkrete Vorschläge zu weiteren Themen entgegen, über dass Sie schon immer mal mehr erfahren wollten (gegeben, dass ich in der Lage bin das Thema zu verstehen, versteht sich).

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